W listopadzie 1941 roku zmarł Ernest Lapointe, minister sprawiedliwości. Premier William Lyon Mackenzie King chciał zaufać zwolnione urząd osobie związanej z Quebec. Wybór padł na Adélarda Godbouta, jakkolwiek ten odmówił. Wówczas Mackenzie zbyt radą Pierre'a Cardina, ministra transportu, oraz kardynała Jean-Marie-Rodrigue Villeneuve'a zaoferował 5 grudnia 1941 roku urząd ministra sprawiedliwości Louisowi St. Laurentowi. Ten przyjął propozycję dodatkowo 10 grudnia tego roku został zaprzysiężony. Krótko następnie St. Laurent jak aspirant Partii Liberalnej wygrał wybory uzupełniających do kanadyjskiej Izby Gmin, które odbyły się 5 lutego 1942 roku w środku okręgu Quebec West. Po dymisji Pierre'a Cardina St. Laurent stał się najważniejszym ministrem z Quebecu do wnętrza rządzie Mackenziego Kinga.
W tym czasie głównym problemem rządu była sprawa wysłania poborowych z Quebecu pozycja granice Kanady. Mieszkańcy Quebecu wewnątrz referendum z kwietnia 1942 roku sprzeciwili się takiemu rozwiązaniu. St. Laurent też starał się tego uniknąć, nadal 30 października 1944 roku zapewniał, że nie ma takiej możliwości. Pod wpływem działań wojennych także widząc, że prezes rady ministrów Mackenzie King zrobił poprzednio wszystko, żeby zniknąć wysłania poborowych z Quebecu do Europy, zmienił zwrot wewnątrz tej kwestii. Stanowisko St. Laurenta, najważniejszego ministra z Quebecu, wpłynęła na Mackenziego Kinga, który 22 listopada 1944 wystąpił do parlamentu z wnioskiem o zezwolenie na spedycja do Europy oddziałów obrony lokalnej (NRMA). Wniosek ten został przyjęty.
W 1944 roku St. Laurent uczestniczył wewnątrz konferencji do wnętrza Bretton Woods, na której powołano Międzynarodowy Fundusz Walutowy. W 1945 roku co do jednego z premierem Mackenzim brał wkład w środku konferencji do wnętrza San Francisco, na której powołano Organizację Narodów Zjednoczonych. 4 września 1946 roku został ministrem spraw zagranicznych[1].
W 1946 roku podjął projekt przyłączenia Nowej Fundlandii do Konfederacji Kanadyjskiej. W przeprowadzonym 22 lipca 1947 roku referendum 53% mieszkańców Nowej Fundlandii opowiedziała się zbyt przyłączeniem.
7 sierpnia 1948 roku na konwencji Partii Liberalnej Mackenzie King zrezygnował z przewodniczenia partii. Jego następcą został wybrany St. Laurent, który pokonał wewnątrz wyborach C. G. Powera oraz ministra rolnictwa Jamesa Garfielda Gardinera.